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CONCEPTOS DE GENETICA MOLECULAR | Conceptos básicos de genética, desde el punto de vista molecular. | MADURACION DEL ARNm, ARNr Y ARNt.
 
Conceptos básicos de genética, desde el punto de vista molecular.

   
 
CONCEPTOS BASICOS:

GEN:
El génesis es el primer libro de la biblia. Trata del origen del mundo y de las especies vivas. La palabra génesis expresa el concepto de generar forma, por esto, en 1.909 el Dr. Johansen llamó "genes" a los "factores hereditarios" Mendelianos. Con base en éste simple conocimiento, la definiciòn de gen es: UN FRAGMENTO DE ADN QUE CODIFICA UNA PROTEINA FUNCIONAL. O sea, una proteina que genera una forma estructural y/o metabólica. Pero se requieren de tres ARN diferentes, en forma bàsica, para la sìntesis de la proteina: son el ARNm, ARNt y ARNr. Por lo tanto puede decirse que un gen es un segmento de ADN que transcriben los ARN implicados en la sìntesis de la proteina. Actualmente se conoce que las funciones son realizadas por proteinas, por riboproteinas y por ARN. Lo que implica afirmar que un GEN ES UN FRAGMENTO DE ADN QUE TRANSCRIBE UN ARN FUNCIONAL. La palabra GEN que significa "dar forma", puede pasar a la historia. Actualmente se habla de "UNIDAD DE TRANSCRIPCION".

ALELO:
He leído en diferentes libros ésta definición: "Son las diferentes formas de un gen". Otra definición: "Son los diferentes genes de un loci".
Son estas definiciones explícitas por si mismas para el estudiante? o Corresponden verdaderamente al concepto de alelo?. Veamos lo que sabemos.
Al hacer secuenciación en la población con función normal se observó que la secuencia de los genes para las proteinas de la misma función variaba. Había cambios (mutación) pero no alteración de la función. Como se tenía el concepto que el gen no varía su secuencia, se acuño el término de alelo
Pero la investigación a través del tiempo ha demostrado que los genes varían, por lo tanto, actualmente podemos decir GEN O ALELO. Se emplea con mayor veracidad el término de alelo, se debe dejar el término de gen cuando la secuencia no varía.
Entonces, qué es un alelo?. SON LAS DIFERENTES SECUENCIAS DE UN GEN O DE FRAGMENTO DE ADN QUE CODIFICA UNA PROTEINA FUNCIONAL.
Algunos autores llaman alelos a los fragmentos de ADN utilizados en la identificación de individuos, que son secuencias tipo minisatélites o tipo VNTR, que no codifican proteinas. Si estas secuencias no codifican ARN funcionales, no deben llamarse alelos.

POLIMORFISMO GENETICO:
La definiciòn clàsica dice:Cuando más del 1% de la población presenta alelos en un determinado loci hablamos de polimorfismo. Se emplean términos como "genes polimórficos", "alelos polimorficos", y cuando las secuencias varían mucho (sin alterar la función) como sucede con los alelos que codifican los grupos sanguíneos y las moléculas HLA, se habla de "alelos altamente polimórficos". Actualmente, con la aceptaciòn de la variaciòn genètica en pos de la adaptaciòn, y con la aceptaciòn de la mutaciòn como funciòn normal del ADN, el porcentaje del 1% debe abolirse. El porcentaje debe considerarse en funciòn de la proteina codificada por el gen.

MOLECULA DE ADN:
Como estructura primaria es una cadena lineal de nucleótidos o polímeros de nucleótidos. Como estructura secundaria es helicoidal.El modelo aceptado en la dècada de 1.950 consiste en las dos cadenas de ADN que en el estado relajado se mantienen en forma helicoidal conservando un diametro estable. Las investigaciones han demostrado que porciones de la molècula pueden tener tres hebras de ADN, que han llamado ADN tipo H. La molècula de ADN constituye la base informàtica para que molèculas como el ARN y riboproteinas realizen las funciones celulares. Para realizar sus funciones el ADN debe dejar su estado relajado de doble hèlice y separarse y/o realizar giros que modifican su forma original. Un gen o alelo o "unidad de transcripciòn" es un fragmento de esta molécula.

CROMOSOMA:
Significa "cuerpo teñido". El concepto se inició al descubrirse la mitosis (hilos). Son los hilos teñidos que se observan durante la división celular. Y solo pueden verse durante esta etapa del ciclo de división celular. Las células que forman estos cuerpos que se tiñen durante la división celular son las eucariotas. Las procariotas no forman estos cuerpos, por lo tanto, podemos afirmar que las bacterias no forman cromosomas, lo que equivale a decir que es incorrecto decir "cromosoma bacteriano"; el concepto correcto debe ser: "genoma bacteriano".
La investigación ha demostrado que el cromosoma eucariota es una molécula de ADN enrrollada alrededor de unas proteinas llamadas histonas y proteinas de otro tipo (que los libros llaman no histonas). Este proceso es indispensable para la repartición equitativa de las moléculas de ADN (material genético) durante la divisiòn celular.

GENOTIPO:
Es la constitución genética funcional de una célula o de un organismo. O sea, son todos los genes o alelos que codifican la forma.

GENOMA:
Son todas las moléculas de ADN de una célula o de un organismo. En el caso de la bacteria lo correcto es decir: GENOMA BACTERIANO.

FENOTIPO:
Es la expresión detectable de la función proteíca. Y lo podemos dividir en:
1. F. MORFOLOGICO: Son las formas que vemos.
2. F. BIOQUIMICO: Son las proteinas (enzimas, hormonas, interleucinas. etc.) que podemos captar en el laboratorio.
3. F. MOLECULAR: Son las diferentes formas estructurales de la proteina que podemos captar en el laboratorio. Ejemplo: el glóbulo rojo en media luna de la anemia de células falciformes, los diferentes modelos proteicos que se puede deducir de la difracción de rayos X, etc.

DOMINANTE Y RECESIVO:
Históricamente fue Gregorio Mendel el primero en aplicar estos conceptos. LLamó Dominante a la característica que aparecía en todas las generaciones, y Recesivo a la característica que desaparecía en alguna generación. ESTO QUIERE DECIR QUE LOS CONCEPTOS DE DOMINANTE Y RECESIVO SE APLICARON INICIALMENTE AL FENOTIPO.
Posteriormente entre 1.930 y 1.950 el concepto de UN GEN-UNA PROTEINA, llevó a los genetista y biólogos a extrapolar estos términos al gen y se generalizó los conceptos de gen o alelo dominante y gen o alelo recesivo, que aún se usa en casi todos los escritos como un paradigma díficil de cambiar.
La genética molecular ha demostrado que en general, el fenotipo resultante en eucariotas con cierto grado de complejidad se debe a la interacción de varias proteinas codificadas por diferentes alelos, y por lo tanto, el fenotipo en general no es el producto de un solo gen o alelo. Esto implica afirmar que los conceptos de "gen o alelo dominante" y "gen o alelo recesivo" son incorrectos. Me alegré al ver esta afirmación en la genética de Klug-Cummings quinta edición de 1.999.
Cuando se analiza la genética de enfermedades en humanos, se percibe la incoordinación que hay entre el concepto de gen dominante o recesivo y la variación fenotípica de la patología. Los conceptos de DOMINANTE y RECESIVO son recíprocos entre si, y deben aplicarse al fenotipo como inicialmente lo aplicó Mendel. Hay que tener en cuenta, que en teoría, Mendel no conocía nada de moléculas de ADN y mucho menos de genes.
LO CORRECTO ES DECIR FENOTIPO DOMINANTE O FENOTIPO RECESIVO.

SEUDODOMINANCIA:
Sabemos que muchos fenotipos son la expresión de la interacción de varios genes. Pero también hay otros tantos que resultan de la interacción de dos genes o alelos que se hallan cada uno en un determinado sitio de la molécula de ADN. Esto dos sitios relacionados con la expresión son homólogos. SI EL FENOTIPO QUE SE DETECTA ES LA EXPRESION DE LA INTERACCION DE LAS PROTEINAS CODIFICADAS POR ESTOS SITIOS HOMÓLOGOS, SE HABLA DE SEUDODOMINANCIA. Con base en la lectura investigativa, la mayoria de las expresiones fenotípicas de las personas normales son seudodominancias.

CODOMINANCIA:
Si los alelos que están en estos sitios homólogos codifican proteinas que funcionan en forma independiente pero con la misma función, decimos que son codominantes. Por ejemplo, el alelo A del locus 9q34 codifica una proteina A que realiza una función de transporte en la membrana del glóbulo rojo. El alelo B (diferente en secuencia al alelo A) del locus 9q34 homólogo al anterior, codifica la proteina B que cumple la misma función. Un individuo con los alelos A y B tendrà el grupo sanguineo AB.
Si la expresión fenotípica requiere de la interacción de las proteinas codificadas por genes de sitios homólogos hablamos de Seudodominancia. Si los genes de los sitios homólogos codifican cada uno expresiones fenotípicas diferentes con la misma función hablamos de CODOMINANCIA.

LOCUS:
Es el sitio que ocupa el gen o alelo en el cromosoma.
Note que mencionamos la palabra "cromosoma". El alelo es un fragmento de la molécula de ADN, por lo tanto, deberíamos definir locus como el sitio que ocupa el gen en la molécula de ADN. Pero no existen medios para visualizarlo de ésta manera, y como cada molécula de ADN se transforma en un cromosoma durante la división celular, y como cada cromosoma tiene un patrón de tinción en bandas característico que lo identifica, se pueden utilizar técnicas de laboratorio (como una combinación de FISH y bandeos de muy alta resolución) para saber en que cromosoma y en que banda se encuentra un alelo. Ejemplo, los genes A y B de los grupos sanguineos se encuentran en el locus 9q34, significa que se hallan en la molécula de ADN que forma el cromosoma identificado como 9, en el brazo "q" y en la banda 34 (región 3, subregión 4).

LOCI:
Sabemos que existen dos moléculas de ADN relacionadas con las msmas funciones. Cada una es aportada por cada progenitor. Esto no quiere decir que las funciones estén siempre determinadas por genes en sitios homólogos de moléculas de ADN homólogas. Una función puede estar determinada por más de un loci.
EL LOCI SON LOS DOS SITIOS HOMOLOGOS SOBRE LOS CROMOSOMAS HOMOLOGOS, ES DECIR, SON LOS DOS LOCUS.
Se debe aclarar que el concepto de homólogo significa SEMEJANTE. No son iguales.

HOMOCIGOTO y HETEROCIGOTO:
Algunos libros de biología le atribuyen a Mendel este concepto. NO ES ASI. Mendel habló de cepas puras para una característica que tenian "factores" iguales que se combinaban, pero que no se mezclaban.
La palabra homocigoto significa dos células iguales, y este concepto no sirve para entender el uso de la palabra homocigoto en genética.
Leyendo a Klug-Cummings (5ta edición,1.999, pag. 55) sobre la genética mendeliana dice: "EE y Ee" son altos, y "ee" es enano. Cuando hay dos alelos idénticos (EE o ee) se dice que el individuo es homozigoto u homozigótico; cuando los alelos son diferentes (Ee) utilizamos el término heterozigoto o heterozigótico."
Este concepto ha servido de base para la definición de homocigoto que aparece en los libros de genética: HOMOCIGOTO, ES CUANDO LOS DOS GENES O ALELOS SON IGUALES.
Me pregunto, iguales en qué?. Al preguntar esto a los estudiantes surge la falta de informacion que tiene la definición. Si nos basamos en el origen histórico del conocimiento, podemos también afirmar que homocigoto son dos letras iguales o dos factores iguales. ESTA DEFINICION NO SATISFACE EL CONOCIMIENTO.
Si hacemos correr molèculas de ADN de dos individuos diferentes cortadas con la misma enzima de restricciòn en un gel por medio de electricidad (electroforesis)y visualizamos una banda de ADN de cada individuo en la misma posiciòn del gel, decimos que son homocigotos. Todas las molèculas de ADN que se encuentren en esas banda tendràn la misma longitud, porque en la electroforesis el ADN se separa por su tamaño. Si amplificamos un determinado fragmento de ADN de un individuo por medio del "PCR", y en la electroforesis vemos una banda, decimos que es homocigoto para el fragmento. Si observamos dos bandas muy cercas y comprobamos que el procedimiento fue correcto, decimos que es heterocigoto para el fragmento.Entonces podemos afirmar que homocigoto es cuando los dos alelos o genes de un loci SON IGUALES EN LONGITUD, y heterocigoto es cuando los dos alelos NO SON IGUALES EN LONGITUD. Y si realizamos la secuenciaciòn de los alelos iguales en longitud, tendràn la misma secuencia?. Podrìa existir mutaciones puntuales que no modifican la longitud ni alteran la funciòn. Por lo tanto, me atrevo a decir que a estas definiciones de homocigoto y heterocigoto que se manejan acadèmicamente les falta objetividad desde el punto devista del conocimiento.
Debe considerarse el proceso del laboratorio para su definiciòn. Con el conocimiento que tenemos del comportamiento gènico y molecular, deberiamos considerar primero que los genes o alelos de un loci son esencialmente heterocigotos. Nuestra humanidad tienen aproximadamente 150.000 años, y en cada proceso meiotico y en cada replicacion existe la posibilidad de variaciòn.

HEMICIGOTO:
Es cuando un individuo porta obligatoriamente un solo alelo. Ejemplo, el caso del sexo masculino con respecto al cromosoma X. Tiene una sola molècula de ADN para constituir un cromosoma X.

MULTIFACTORIAL:
La palabra en sì, significa varios factores. Desde el punto de vista genètico se refiere a la expresiòn fenotìpica que depende del factor ambiental y de uno o màs genes. Una herencia multifactorial significa que un factor ambiental modificò un determinado gen que se asocia o otro gen ya modificado o mutado. Tambièn puede ser que el factor ambiental modifica la acciòn de una proteina que se asocia a otra proteina modificada por la mutaciòn gènica.

POLIGÈNICO:
Es la herencia o fenotipo o caracterìstica que resulta de la expresiòn proteica de varios genes. Cuando se habla de poligènico se supone que no existe intervenciòn del factor ambiental, pero en eucariotas superiores algunos autores utilizan en forma indistinta ambos conceptos de multifactorial y poligènico.

PENETRANCIA:
Se define como "el grado de expresiòn de un gen". La palabra "expresiòn" se refiere al fenotipo, lo que podemos interpretar como la variaciòn en la expresiòn de un gen, lo que nos lleva a confundirlo con el concepto que se maneja en genètica mèdica de "expresividad".
Otros autores dicen que "la penetrancia se refiere al porcentaje de individuos que teniendo el gen mutado expresan el fenotipo anormal" o la enfermedad. Por lo tanto, se habla de PENETRANCIA COMPLETA como el 100% y PENETRANCIA INCOMPLETA como menor del 100%. Esta ùltima definiciòn parece ser màs objetiva. Desde el punto de vista de la biologia molecular se conoce el por què de la penetrancia incompleta de algunas patologìas, por ejemplo, la penetrancia incompleta de la enfermedad de Huntington se debe al nùmero de trinucleòtidos repetidos en el gen implicado.

EXPRESIVIDAD:
Es el grado de expresiòn del fenotipo. Se habla de EXPRESIVIDAD TOTAL y EXPRESIVIDAD PARCIAL. La expresividad total significa que el individuo expresa todos los fenotipos relacionados con el gen o alelos implicados. La expresividad parcial significa que el individuo no expresa todos los fenotipos relacionados con la patologìa clàsica o con los genes implicados. Tambièn puede ocurrir que en patologias humanas haya variaciòn de la expresiòn del fenotipo con el compromiso de los mismos genes. Se conoce en muchos casos el origen molecular de dichas variaciones en la expresiòn y se basa en la mayoria de los casos en el exòn que sufre la mutaciòn y la regiòn que codifica en la proteina.

HETEROGENEIDAD:
Se aplica cuando diferentes genes, de loci diferentes, determinan un solo fenotipo o fenotipos semejantes. En este caso, diferentes genes codifican diversas proteinas implicadas en una funciòn.

PLEIOTROPIA:
Es cuando un gen o alelo determina diferentes fenotipos. En este caso, el gen implicado codifica una proteìna que interviene en diversas funciones.
HISTORIA
BREVE RESEÑA HISTÓRICA: Aplicacón mendeliana y actual de la dupla "dominante/recesivo". Aplicación original de los conceptos de "cromosoma" y "recombinación cromosómica".
DIVISION CELULAR
Análisis de la mitosis con base en sus objetivos y la "Apoptosis".
DIVISION CELULAR
Análisis de la meiosis con base en sus objetivos
Meiosis en humanos: Espermatogénesis y Ovogénesis.

GAMETOGENESIS Y FECUNDACION
La célula germinal
La gametogénesis es la formación de los gametos o células sexuales (llamadas así clásicamente). En el sexo masculino se llama espermatogénesis y en el sexo femenino se llama ovogénesis u oogénesis (por los conceptos de ovocito, óvulo y oogonia). Las células que originan los gametos son las células germinales y se originan en la tercera semana de gestación en un tejido adyacente al alantoides del saco vitelino, por lo tanto, su capa embriológica natural es el endodermo.

Las líneas celulares del humano tradicionalmente se dividen en somáticas y germinales. Estas células germinales, como ya mencionamos, se originan en el saco vitelino en la tercera semana de gestación, comienzan a migrar al interior del pre-embrión con movimientos tipo ameboide orientados por moléculas como….. , cuando el saco vitelino se introduce en el pre-embrión y se completa el plegamiento del embrión atraviesan el mesenterio dorsal y llegan a las gónadas indiferenciadas que están adosadas en la parte media del mesonefros. Aquí empiezan una serie de divisiones mitóticas diferenciándose en diferentes tipos celulares de acuerdo a la diferenciación gonadal, o sea, si se convierten en testículos o en ovarios. Estas células germinales no son necesarias para que la gónada indiferenciada o bipotencial se convierta en testículo, pero si son absolutamente necesarias para que la gónada indiferenciada se convierta en ovario.

Si la célula germinal sigue la ruta masculina inicia una serie de 35 divisiones mitóticas, pasando por el estado que se llama de gonocito primordial hasta llegar al estado de espermatogonia. No se sabe realmente si estas divisiones ocurren todas durante la vida pre-natal o se prolonga hasta el inicio de la espermatogénesis en la pubertad. Tampoco se conoce el número aproximado de estas células, aunque algunos textos hablan de millones y billones, las investigaciones actuales han demostrado la presencia de células madres que actúan desde la etapa del gonocito primordial. Este último conocimiento sustenta mejor el porque la espermatogénesis que se inicia en la pubertad puede durar toda la vida del individuo, aunque viva 100 años, y produciendo en forma normal 75 millones de espermatozoides en cada eyaculado.
Si la célula germinal sigue la ruta femenina inicia una serie de 25 divisiones mitóticas hasta el estado de oogonia u ovogonia, que finaliza aproximadamente en la semana 22 de la gestación con la formación del ovario. Luego empieza una selección de ovogonias mediante el proceso fisiológico de apoptosis que culmina aproximadamente en la semana 30 de la gestación y la ovogonia se diferencia en el ovocito primario. Este ovocito primario inicia la meiosis en el séptimo mes de la gestación y antes de nacer la niña se detiene, la reanuda el ovocito que se va a expulsar del ovario y nuevamente se detiene. Termina la meiosis si es fecundado.

ESPERMATOGENESIS

Se inicia en la pubertad y el proceso dura un promedio de 70 a 90 días. Se producen de 20 a 25 millones por ml y en cada eyaculado deben expulsarse como mínimo tres ml. Las proteínas que orientan el proceso de espermatogénesis están codificadas por los genes de la región AZF (factor de azoospermia) que se localiza en el brazo q del cromosoma Y.

El proceso se divide en tres periodos:
1. Multiplicación: cada espermatogonia hace 5 ciclos mitóticos y produce 32 espermatocito primarios.
2. Maduración: cada espermatocito primario realiza la meiosis y produce 4 espermátide.
3. Espermiogénesis: es un proceso de metamorfosis. Cada espermátide se transforma en un espermatozoide.

ESPERMATIDE ESPERMATOZOIDE
núcleo Cabeza
Aparato de golgi y retículo endoplasmico Acrosoma
Citoesqueleto, membrana celular Flagelo
centriolo Se coloca en la punta de la cola
mitocondrias Parte intermedia de la cola

Realizar esta metamorfosis requiere grandes cantidades de proteínas que deben ser codificadas por genes. Por lo tanto, la molécula de ADN no debe estar condensada. Por lo tanto en la meiosis de la espermatogénesis no debe haber formación de cromosomas metafásicos. La no formación de cromosomas metafásicos implica la no formación de un huso acromático con función adecuada. Normalmente en la fase S previa a la división celular se sintetizan las histonas que permiten el enrollamiento del ADN y formación de cromosomas.

En la fase S previa a la meiosis de la espermatogénesis no hay síntesis de histonas, lo que implica la no condensación del ADN durante la meiosis, esto trae como consecuencias alteraciones en la separación de los cromosomas homólogos y en el entrecruzamiento de los locus homólogos durante la recombinación en la primera fase de la meiosis. Por lo tanto, “crossing over” desigual y errores en la disyunción de las moléculas de ADN homologas ocurren con frecuencia. Esto la explica el porcentaje de espermatozoides anormales en un hombre fértil y genéticamente normal que es del 40%. En un estudio publicado en “Am J Hum genet 56:452, 1995” reporta un estudio de 24.000 gametos masculinos de individuos normales, donde el 9.3% de los gametos tenían anormalidades cromosómicas. Teniendo en cuenta estos datos y la travesía que tienen que realizar desde la vagina hasta el tercio externo de las trompas de Falopio comprendemos porque se tienen que producir millones de espermatozoides. La no formación de cromosomas o la no condensación del ADN también explican porque solo el 30% de las fecundaciones de un hombre fértil son viables.

Durante la meiosis ocurren procesos como los siguientes:
1. Síntesis de ADN en la fase S, en G2 y en la primera parte de la meiosis.
2. Síntesis de histonas y protaminas, que son la base para el enrollamiento del ADN.
3. diversas interleucinas, como la IL-1, que se excretan al líquido seminal y actúan como factores que favorecen la implantación en caso de fecundación.
4. Síntesis del lactato deshidrogenasa que produce el testículo.
5. Transcripción de ARNm para la síntesis de grandes cantidades de tubulinas para la organización del flagelo durante la Espermiogénesis.
6. los receptores de la membrana del acrosoma que facilitan la capacitación, el transporte y la fecundación del espermatozoide; las proteínas que orientan la metamorfosis de espermátide a espermatozoide.
7. Síntesis de prostaglandinas.

El autor Alberto Solari en un su libro “genética humana” refiere que el 48% de los espermatozoides son 24,XY, por lo tanto, su homólogo debe ser 22,O. esto es consecuencia del mal mecanismo de disyunción que se presenta en la meiosis, y también explica porque el síndrome de Turner y el síndrome de Klinefelter sea en su mayoría de origen paterno. La hormona implicada en el proceso desde gonocito hasta espermatogonia es la Hormona antimuleriana (H.A.M.), la testosterona y la folículo estimulante actúan desde espermatogonia hasta el espermatozoide.
El espermatozoide termina de madurar y condensar el material genético cuando llega al epidídimo. Al recibir el líquido de la vesícula seminal pierde la capacidad de fecundar por acción de glicoproteínas de esta glándula que cubren o modifican sus receptores. Por lo tanto, al ser eyaculado no tiene la capacidad fecundante. Por esto, el primer paso de la fecundación se llama “capacitación” que es inducida por secreciones de la vagina.

OVOGENESIS U OOGENESIS

Si las células germinales no tienen el gen
F (factor determinante del testículo) que se localiza en el locus SRY (región del sexo sobre el Y), se originan las oogonios. Estas inician una serie de 25 ciclos mitóticos produciendo millones de ovocitos, hasta formar los ovarios en el quinto mes de la gestación. Empieza una selección de células mediante la apoptosis que termina alrededor del séptimo mes de la gestación formándose los ovocitos primarios. Estos inician la meiosis alrededor de este período y solo realizan la profase I y se detienen. Podemos afirmar con cierta certeza que las moléculas de ADN están casi condensadas, y en la meiosis del ovocito están agrupados los 4 homólogos formando 23 tétradas (23 x 4 = 92 moléculas de ADN condensadas. Al ovocito u oocito primario detenido en meiosis se conoce como dictioteno. Por lo tanto, la recombinación meiótica del ovocito se realiza ”in útero” antes de nacer la niña.
Qué sustancias reinician la meiosis? Se han mencionado algunas como: El factor inhibidor de la maduración del ovocito F.OMI); la sustancia inhibidora mulleriana (S.I.M); la hipoxantina; un AMPc que se encuentra en el “cumulus oofurus” del ovocito, y activa una proteína cinasa que fosforila proteínas inhibidoras de gonadotrofinas. El ovocito reinicia la meiosis cuando se va a ovular.

Aproximadamente al quinto día de la regla empieza a excretarse la hormona folículo estimulante (F.S.H.) que actúa sobre las células del ovario para que estas produzcan estrógenos y regeneren las capas compacta y esponjosa del endometrio que se pierden durante la menstruación. La otra función que se le atribuye es la formación de la zona pelúcida (ZP), una capa de glicoproteínas que separa la membrana del ovocito de las células foliculares o del “cúmulus oofurus”. Se conocen cuatro diferentes glicoproteínas que conforman esta ZP, que se llaman ZP1, ZP2, ZP3 y ZP4. Con la formación de la ZP se inicia la maduración del folículo ovárico.
Treinta y seis horas antes de la ovulación se empieza a excretar la hormona luteinizante (L.H.) que induce la separación del ovocito del resto del tejido conectivo del ovario por medio del antro folicular produciendo así el folículo de Graff. Al mismo tiempo reinicia la meiosis organizando las 23 tétradas en una metafase cerca de la membrana celular, y se separan en dos grupos de 23 diadas (23x2=46). Uno de estos grupos se acerca a la membrana y por medio de una pequeña evaginación de la membrana, sale y se coloca en el espacio basal de la zona pelúcida que se conoce como espacio peri vitelino. Este constituye el primer cuerpo polar (PCP). O sea, el PCP es una pequeña vesícula que contiene 46 moléculas de ADN condensadas como 23 cromosomas dobles. El grupo de 23 diadas que queda en la parte interna se organiza por medio de un huso acromático en otra metafase, cerca de la membrana celular. Posteriormente el ovocito se expulsa en esta metafase II por acción de la LH. La otra función de la LH es formar el cuerpo lúteo, al cual se debe el nombre de la hormona.
La utilidad en genética clínica del PCP es servir de muestra biológica para diagnóstico genético de pre fecundación (Fertilización “in vitro”) cuando la madre porta una enfermedad de expresión dominante o de expresión recesiva si el padre es también un portador.

El ovocito primario expulsado del ovario, que también se le llama óvulo, detiene nuevamente la meiosis y es captado por las fimbrias de la trompa. En el tercio externo del conducto de la trompa debe encontrarse con el espermatozoide para su fecundación. En estos momentos contiene 46 moléculas de ADN condensadas como 23 cromosomas dobles y debe ser fecundado para terminar la meiosis.

FECUNDACION

Como el espermatozoide había perdido su poder fecundante por acción de glicoproteínas del líquido seminal, debe adquirirlo a través de una capacitación. Cuando el espermatozoide es eyaculado tiene movimientos propios (así se observa en cajas de petri cuando se obtienen por masturbación), pero que no están organizados en una dirección determinada, se requiere agruparlos y llevarlos en la dirección hacía el óvulo.
Los pasos de la fecundación son:
1. Capacitación: Glicoproteínas de las secreciones vaginales, del cuello uterino y del endometrio llevan a los espermatozoides (como actúan las selectinas del sistema inmune) hasta el encuentro con el óvulo. Por esto, una de las primeras causas de infertilidad son las inflamaciones por procesos infecciosos en vagina y endometrio.
2. Penetración a través del cumulus oofurus: Al contactar las células foliculares del cumulus oofurus a través de receptores, hay una transducción de la señal que induce en las células foliculares la secreción de la proteína FARA (factor acelerante de la reacción acrosomica). Esta proteína activa receptores en el espermatozoide que permiten la entrada del calcio extracelular y convierten la properdina en acrosina. El resultado es la desintegración de la membrana del acrosoma y la liberación de vesículas que contienen como moléculas más importantes a la hialurodinasa y a la acrosina. A este proceso se le llama reacción acrosomica. Estas proteínas de acción lisosomal abren un canal a través de las células foliculares por donde ingresan espermatozoides y solamente los que conservan el acrosoma intacto pueden interaccionar con la ZP y fecundar. Se abren tanto canales como espermatozoides realicen la reacción acrosomica en el cumulus oofurus.
3. Interacción del espermatozoide con la zona pelúcida: La zona pelúcida es acelular y mide aproximadamente 14 micras. Son filamentos de glicoproteínas llamadas ZP2 y ZP3 que se repiten cientos de veces, interconectados por la ZP1. La ZP1 tiene 200 KD, la ZP2 tiene 120 KD y la ZP3 tiene 83 KD y son segregados por el ovocito por acción de la FSH (science marzo de 1991). Cada acrosoma puede asociarse con aproximadamente 10.000 moléculas de ZP3, y se produce una reacción acrosomica que también libera enzimas que permiten el paso a través de la ZP con las interacciones de receptores del espermatozoides con las otras glicoproteínas ZP.
4. Fusión espermatozoide-ovocito: Con la reacción acrosomica provocada por la ZP3 queda desnuda la membrana externa de la cabeza del espermatozoide que interacciona con la membrana del ovocito. No se observa invaginación en esta membrana, es realmente un proceso de fusión. La cabeza penetra con su membrana plasmática y la membrana interna del acrosoma y con una pequeña parte proximal de la cola. Las mitocondrias no penetran, por lo tanto, el nuevo ser solo recibe mitocondrias maternas.
5. Activación del ovocito: Ocurren cambios bioquímicos y morfológicos. Los cambios metabólicos consisten en la liberación de calcio, aumento del Ph intracelular y aumento de la actividad respiratoria. Se fusiona la membrana plasmática del óvulo con las membranas de aproximadamente 400 gránulos que contienen enzimas que son liberadas a la zona pelúcida. Estos gránulos se llaman corticales y el proceso de expulsión se llama reacción cortical. Estas sustancias enzimáticas actúan sobre las glicoproteínas ZP, no se sabe con certeza si la acción es específica contra la ZP3 o si también están involucradas las otras ZP. Pero el efecto es anular la capacidad de receptor para evitar otra reacción acrosomica. A este mecanismo se le llama reacción de zona.

REINICIO DE MEIOSIS A PARTIR DE LA METAFASE II DESPUES DE LA FECUNDACION

Después de la fecundación se desintegra la membrana de la cabeza del espermatozoide y el material genético se descondensa. Genes específicos de estas moléculas de ADN paternas reciben la activación de proteínas establecidas en el citoplasma del óvulo desde el inicio de la meiosis (séptimo mes de gestación). Estas proteínas organizadas en gradientes de concentración están codificadas por los genes maternos del desarrollo embriológico. La activación del ADN paterno resulta en la transcripción de ARN que harán diversas funciones, como inducir la segunda separación del material genético materno que estaba formado por 23 diadas de cromosomas, y se separa en dos grupos de 23 cromosomas simples. La mitad se expulsa de la misma manera que lo hizo el PCP, y se localiza en el espacio peri vitelino constituyendo el segundo cuerpo polar (SCP), que queda al lado del otro. El concepto de cuerpos polares proviene de la localización opuesta que sucede en otras especies. Por lo tanto, al ser fecundado el óvulo posee 46 moléculas de ADN y queda con 23 después de la expulsión del SCP. De esta manera se termina la meiosis del ovocito secundario, que recibe este nombre al ser fecundado.

FORMACION DE LOS PRONUCLEOS: EL PRIMER PASO DE LA EMBRIOLOGIA.

Después de la expulsión del SCP la cromatina masculina se vuelve a condensar y se envuelve con una membrana formándose el pro núcleo masculino. Los cromosomas maternos también se rodean de una membrana y se forma el pro núcleo femenino. Hay que anotar que el material genético femenino no se ha descondensado desde que hizo la profase I en el séptimo mes de gestación. La formación de los pronúcleos ocurre aproximadamente a las 6 horas de la fecundación.
Posteriormente ocurre descondensación del material genético en ambos pronúcleos y se produce la duplicación del material genético en forma simultánea.
Los procesos biológicos que ocurren con el material genético masculino están bajo el control de proteínas citoplasmáticas del ovocito, como el ya conocido Factor de crecimiento del pro núcleo masculino (MPGF).

Estos procesos de los pronúcleos se resumen así:

1. Desintegración de la membrana nuclear de la cabeza del espermatozoide.
2. Descondensación del material genético espermático.
3. Reinicio del proceso meiotico ovular.
4. Expulsión del segundo cuerpo polar.
5. Formación de ambos pronúcleos.
6. Descondensación de ambos materiales genéticos dentro de los pronúcleos.
7. Duplicación del ADN en ambos pronúcleos.

FORMACION DEL CIGOTO.

Los pronúcleos migran al centro del ovocito y se colocan en aposición. NO SE FUSIONAN. El nombre de aposición se debe a la disposición geométrica. Este movimiento depende de la organización del cito esqueleto en sectores. No se sabe que se hacen los centrosomas del espermatozoide y del óvulo. Existe en el ovocito un centro organizador de micro túbulos (MTOC) que divide el ovocito secundario o fecundado en secciones y hace el papel del huso. Esto asegura la división de los blastómeros en una orientación geométrica y en aposición. También asegura que las divisiones sean equitativas desde el punto de vista citoplasmático para los blastómeros. El material genético masculino y femenino nunca intercambian información.
Los pasos son:
1. Los pronúcleos masculinos y femeninos se colocan en aposición muy próximos
2. El material genético duplicado (de 23 a 46 moléculas de ADN) en ambos pronúcleos se condensan.
3. Las membranas de los pronúcleos desaparecen.
4. Los cromosomas paternos (46) y maternos (46) se alinean en diadas (46 pares) en una placa metafásica.
5. Y se produce la primera división mitótica junto con la del cito esqueleto para producir el cigoto de dos células. Esto sucede aproximadamente a las 20 horas pos fecundación.

El inicio de la transcripción del ADN en el genoma pre embrionario se produce a partir del estado de 8 células. Hasta el estado de mórula (16 células en el humano) las divisiones son equitativas tanto nuclear como citoplasmáticas con un patrón de división que depende del plano de la división anterior. El mecanismo biológico que asegura esta equidad son un sistema de caminos construidos por micro túbulos y orientados por un centro organizador (MTOC).
En el estado de mórula los blastómeros están apretados en un espacio que no se ha expandido por la presencia de la zona pelúcida, a este fenómeno se le llama compactación. Por la compactación pueden originarse gemelos, trillizos, etc. mono cigotos. Si en el proceso de formación de gemelos mono cigotos la división no es completa se producen siameses mono cigotos.
La zona pelúcida es necesaria para la formación del blastocito y cuando este se forma se desprende la zona pelúcida junto con los dos cuerpos polares y los restos del cumulo oofurus, antes de iniciarse la implantación en el endometrio. A la zona pelúcida se le atribuyen tres funciones: poseer el receptor para la fecundación, inducir la formación del blastocito y organizar el gradiente de concentración de las proteínas que orientan el desarrollo embriológico en el sentido dorso ventral.

SECUENCIAS DE ADN
CLASES DE ADN: Organización de fragmentos de ADN con base en su secuencia; funciones y utilización en el laboratorio.
REPLICACION DEL ADN (FASE S)
SINTESIS DEL ADN: Conceptos en procariotas y eucariotas.
LA TRANSCRIPCION
EL CONCEPTO DE "GEN" Y SU TRANSCRIPCION A UN "ARN".
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